Zespół Cushinga — jakie badania diagnostyczne są kluczowe?

Co to jest zespół Cushinga?

Przewlekła hiperkortyzolemia wywołuje charakterystyczne zaburzenia metaboliczne, skórne i kostne. Zespół Cushinga to zespół objawów związany z długotrwałym nadmiarem glikokortykosteroidów. Endogenny zespół Cushinga pojawia się rzadko — szacuje się go na około 1–3 przypadki na milion osób rocznie.

Przyczyny dzielimy na egzogenne i endogenne: do pierwszych należy przede wszystkim długotrwałe stosowanie syntetycznych hormonów i innych leków steroidowych, natomiast do drugich — guzy wewnętrzne. Najczęstszą endogenną przyczyną jest gruczolak przysadki (około 70% przypadków), dalej wymienia się:

• guzy kory nadnerczy (15–20%),
• ektopowe wydzielanie ACTH przez nowotwory (10–15%).

Charakterystyczne objawy to:

• centralne odkładanie tkanki tłuszczowej,
• zanik mięśni,
• szerokie purpurowe rozstępy,
• nadciśnienie,
• hiperglikemia lub cukrzyca,
• hirsutyzm,
• zaburzenia miesiączkowania,
• osteoporoza.

Dodatkowo pacjenci częściej zapadają na zakażenia, mają zaburzenia lipidowe, depresję i różne zmiany skórne. U dzieci najczęstszą przyczyną jest długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami, które często prowadzi do zahamowania wzrostu. Przebieg choroby może być przewlekły lub mieć charakter cykliczny. Wczesne rozpoznanie i ustalenie, czy hiperkortyzolemia ma podłoże egzogenne czy endogenne, są kluczowe dla ograniczenia trwałych powikłań i wyboru odpowiedniej metody leczenia — chirurgii, radioterapii lub terapii farmakologicznej.

Jakie badania przesiewowe przy podejrzeniu Cushinga?

Diagnostyka przesiewowa opiera się na trzech podstawowych badaniach:

• dobowym wydalaniu wolnego kortyzolu (UFC),
• nocnym pomiarze kortyzolu w ślinie,
• teście supresji deksametazonem w małej dawce.

Dobowe wydalanie wolnego kortyzolu wymaga zebrania próbek przez 24 godziny (zwykle 1–2 próbki). Wynik przekraczający górną granicę normy laboratorium lub dwukrotność ULN silnie sugeruje hiperkortyzolemię, choć test staje się niewiarygodny przy GFR <30 ml/min. Nocny pomiar kortyzolu w ślinie wykonuje się między 23:00 a 00:00; zaleca się pobranie 1–2 próbek w różnych dniach. Podwyższone stężenie świadczy o utracie rytmu dobowego i bywa pomocne szczególnie przy podejrzeniu cyklicznego Cushinga.

Test supresji deksametazonem to klasyczny test nocny: podaje się 1 mg deksametazonu o 23:00, a rano o 8:00 oznacza kortyzol surowiczy. Brak supresji definiuje się zwykle jako kortyzol >50 nmol/l (1,8 µg/dl) albo według lokalnych zakresów referencyjnych; alternatywą jest schemat 0,5 mg co 6 godzin przez 48 godzin.

Do badań podstawowych dołącza się też inne oznaczenia laboratoryjne:

• morfologię,
• glikemię na czczo i/lub HbA1c,
• elektrolity (Na, K),
• lipidogram.

Obecność hipokaliemii może wskazywać na ektopowe wydzielanie ACTH. Przed oznaczeniem UFC warto także wykonać badanie ogólne moczu i ocenić funkcję nerek. Należy pamiętać o lekach i preparatach steroidowych, które zaburzają wyniki.

Interpretacja wyników: dodatni wynik jednego testu traktuje się jako przesiewowy, natomiast potwierdzenie hiperkortyzolemii wymaga co najmniej jednego innego, niezależnego testu biochemicznego przed przystąpieniem do badań lokalizacyjnych. Wyniki mogą być zafałszowane przez otyłość, depresję, nadużywanie alkoholu czy ciężkie zaburzenia snu, dlatego przy podejrzeniu cyklicznego przebiegu wskazane jest powtarzanie badań w różnych odstępach czasowych.

Ponadto leki indukujące enzymy wątrobowe, jak fenytoina, karbamazepina czy rifampicyna, mogą przyspieszać metabolizm deksametazonu i wpływać na wynik testu supresji. Z praktycznego punktu widzenia przed badaniem trzeba wykluczyć lub odnotować stosowanie kortykosteroidów egzogennych.

Wybór testu zależy od dostępności i stanu pacjenta: UFC przy prawidłowej funkcji nerek, pomiar nocny w ślinie przy podejrzeniu zaburzeń rytmu dobowego, a test deksametazonem gdy pacjent dobrze współpracuje. Oznaczanie kortyzolu i ACTH powinno nastąpić dopiero po potwierdzeniu hiperkortyzolemii biochemicznej. Aktualne wytyczne towarzystw endokrynologicznych uznają trzy wymienione testy za równoważne i podkreślają konieczność potwierdzenia hiperkortyzolemii drugim, różnym testem przed lokalizacją ogniska chorobowego.

Jak wykonuje się test hamowania deksametazonem?

Przygotowanie pacjenta do testu wymaga rejestracji wszystkich leków, które mogą modyfikować metabolizm deksametazonu. Jeśli stan kliniczny na to pozwala, powinno się unikać podawania egzogennych glikokortykosteroidów. Standardowo stosuje się doustnie 1 mg deksametazonu wieczorem, a następnie pobiera krew na oznaczenie kortyzolu rano następnego dnia, między 07:00 a 09:00. Jako alternatywę można użyć protokołu:

• 2 mg co 24 godziny (dawki co 6 godzin),
• rozszerzonego schematu 0,5 mg co 6 godzin przez 48 godzin.

W laboratorium ocenia się stężenie kortyzolu w surowicy; najlepsze wyniki daje metoda LC‑MS/MS, która ogranicza ryzyko interferencji w porównaniu z testami immunoenzymatycznymi. Brak supresji zwykle definiuje się jako poziom kortyzolu powyżej 50 nmol/l (1,8 µg/dl), choć warto odnosić się do lokalnych zakresów referencyjnych i specyfiki laboratorium przy interpretacji wyników. Do diagnostyki różnicowej między chorobą Cushinga a ektopowym wydzielaniem ACTH wykorzystuje się testy o wysokiej dawce:

• np. 8 mg deksametazonu na noc,
• lub 2 mg co 6 godzin przez 48 godzin.

Istotna supresja kortyzolu wskazuje raczej na pochodzenie przysadkowe. Należy pamiętać o lekach indukujących CYP3A4 — takich jak rifampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, efawirenz czy dziurawiec — które przyspieszają metabolizm deksametazonu i mogą powodować wyniki fałszywie dodatnie. Z kolei doustne środki antykoncepcyjne zwiększają wiązanie kortyzolu z białkami i wpływają na całkowite stężenie. Gdy istnieją wątpliwości co do wiarygodności pomiaru, warto rozważyć oznaczenie wolnego kortyzolu w ślinie lub dobowe wydalanie wolnego kortyzolu (UFC). Czynniki wywołujące tzw. pseudo‑Cushing — na przykład otyłość, ciężka depresja czy nadużywanie alkoholu — także mogą zafałszować wyniki. W przypadku niejednoznacznych rezultatów zalecane jest powtórzenie testu lub zastosowanie innego badania przesiewowego. Doustne podanie deksametazonu może być niewiarygodne przy zaburzeniach wchłaniania czy wymiotach; wtedy warto pomyśleć o alternatywnych metodach diagnostycznych. Wynik dodatni traktuje się jako przesiewowy — potwierdzenie hiperkortyzolemii wymaga przynajmniej jednego dodatkowego, niezależnego testu hormonalnego przed dalszymi badaniami mającymi na celu lokalizację źródła.

Kiedy wykonać dobową zbiórkę wolnego kortyzolu?

Dobowa zbiórka wolnego kortyzolu wskazana jest u pacjentów podejrzewanych o trwałą hiperkortyzolemię, zwłaszcza gdy występują co najmniej dwa typowe objawy:

• otyłość centralna,
• nadciśnienie,
• zaburzenia glikemii lub cukrzyca,
• purpurowe rozstępy,
• osteoporoza.

Badanie warto rozważyć także wtedy, gdy inne testy dają sprzeczne lub niejednoznaczne wyniki. Zbieranie próbki polega na pominięciu pierwszego porannego moczu, a następnie gromadzeniu wszystkich oddań przez kolejne 24 godziny — w tym pierwszego moczu następnego dnia. Próbkę najlepiej przechowywać w lodówce i dostarczyć do laboratorium jak najszybciej; równocześnie zaleca się oznaczenie kreatyniny w moczu, by ocenić kompletność zbiórki. Badanie nie jest rzetelne przy eGFR poniżej 30 ml/min, dlatego w takich przypadkach wyniki mogą być mylące. Należy też uwzględnić stosowanie egzogennych glikokortykosteroidów — doustnych, wziewnych czy miejscowych — ponieważ wpływają one na pomiary.

Jeśli podejrzewa się cykliczny zespół Cushinga, sensowne jest wykonanie 2–3 zbiórek w różnych dniach, najlepiej w okresie nasilenia objawów. Podwyższone dobowe wydalanie wolnego kortyzolu stanowi przesiewowy dowód hiperkortyzolemii, ale przed badaniami lokalizacyjnymi wynik powinien zostać potwierdzony innym, niezależnym testem przesiewowym. Przy prawidłowej funkcji nerek i odpowiednio przeprowadzonej zbiórce to badanie odgrywa kluczową rolę w diagnostyce zespołu Cushinga.

Jak interpretować wyniki kortyzolu i ACTH?

Stężenie ACTH w osoczu należy oznaczać rano, używając próbki z antykoagulantem EDTA. Hormon jest nietrwały, dlatego szybkie zamrożenie i odwirowanie próbki mają kluczowe znaczenie dla rzetelności wyników. Gdy ACTH jest poniżej 5 pg/ml (ok. 1,1 pmol/l) lub niewykrywalne, przyczyna najprawdopodobniej nie jest związana z ACTH — wówczas konieczne jest obrazowanie nadnerczy w celu poszukiwania guza. Natomiast stężenie powyżej 20 pg/ml (ok. 4,4 pmol/l) sugeruje etiologię zależną od ACTH i wymaga dalszych badań funkcjonalnych.

Wyniki pośrednie, między 5 a 20 pg/ml, powinny być powtórzone i skorelowane z:

• testami przesiewowymi,
• nocnym poziomem kortyzolu,
• dobowym wydalaniem kortyzolu z moczem (UFC).

Brak supresji po dużej dawce dexametazonu oraz brak odpowiedzi na test stymulacyjny CRH przemawiają za ektopowym wydzielaniem ACTH; ciężka hipokaliemia może być dodatkowym objawem takiej ektopii. Supresja kortyzolu ≥50% po wysokiej dawce deksametazonu lub wzrost ACTH o ≥50% i kortyzolu o ≥20% po podaniu CRH wskazują na przysadkowe źródło nadmiaru ACTH (choroba Cushinga).

Jeśli wyniki testów nie są jednoznaczne, wykonuje się cewnikowanie zatok skalistych dolnych; przyjmuje się stosunek centralne/peryferyjne ACTH > 2 w spoczynku lub > 3 po CRH, a lateralizacja powyżej 1,4 sugeruje stronę przysadkową. Należy też pamiętać o czynnikach powodujących fałszywie dodatnie lub ujemne wyniki — m.in. lekach indukujących CYP3A4, egzogennych sterydach, zespole pseudo-Cushing i cyklicznej hiperkortyzolemii — i w razie wątpliwości powtarzać odpowiednie testy hormonalne.

Kiedy zlecać badania obrazowe MR lub TK?

Obrazowanie rozpoczyna się po potwierdzeniu biochemicznego hiperkortyzolemii i wstępnym ustaleniu zależności od ACTH. Badania obrazowe służą przede wszystkim do lokalizacji guza przed zabiegiem — np. usunięciem gruczolaka przysadki lub resekcją guza nadnercza.

Gdy poziom ACTH wskazuje na źródło przysadkowe, wykonuje się rezonans magnetyczny przysadki z kontrastem, najlepiej z dynamicznymi sekwencjami; zalecane są cienkie przekroje (2–3 mm) oraz pola 1,5–3T. Trzeba pamiętać, że mikrogruczolaki poniżej 10 mm często pozostają niewidoczne.

Przy niskim stężeniu ACTH (poniżej 5 pg/ml) kierujemy obrazowanie na nadnercza — tomografia komputerowa lub rezonans nadnerczy. W TK nadnerczy wykonuje się skan bez kontrastu (ocena gęstości w jednostkach Hounsfielda) oraz badanie z kontrastem z oceną wash-out; guz o gęstości <10 HU sugeruje lipidowy gruczolak.

Jeśli podejrzewa się ektopowe wydzielanie ACTH, poszukuje się ogniska poza przysadką, zaczynając od TK klatki piersiowej i jamy brzusznej. Gdy TK nie lokalizuje zmiany, rozważa się obrazowanie funkcjonalne — np. 68Ga-DOTATATE PET/CT lub scyntygrafię somatostatynową w kierunku nowotworów neuroendokrynnych.

Cewnikowanie zatok skalistych dolnych bierze się pod uwagę, gdy MR przysadki nie ujawnia jednoznacznie gruczolaka, a różnicowanie między chorobą Cushinga a ektopią pozostaje niepewne; wyniki należy interpretować w kontekście relacji centralne/peryferyjne ACTH i obrazu klinicznego.

Ważne: badania obrazowe uzupełniają diagnostykę hormonalną, a przypadkowe zmiany nadnerczy spotykane są u ~1–6% populacji — wymagają korelacji z poziomami kortyzolu i ACTH przed decyzją o resekcji lub planowaniem zabiegu na przysadce.

Jak rozróżnić przyczyny zespołu Cushinga?

Diagnostykę zaczynamy od potwierdzenia hiperkortyzolemii i oznaczenia stężenia ACTH — to wynik naprowadza nas na kolejne kroki. Gdy ACTH jest niskie, skupiamy się na nadnerczach: wykonujemy TK lub MR, by odnaleźć guz. Zmiany sugerujące raka kory nadnerczy to:

• duża masa (>4 cm),
• nieregularny zarys,
• ogniska martwicy,
• zwapnienia.

Jeżeli stężenie ACTH mieści się w zakresie zależnym od ACTH, rozważamy chorobę Cushinga z gruczolakiem przysadki lub ektopowe wydzielanie ACTH. W diagnostyce pomocne są:

• test supresji deksametazonem,
• test stymulacyjny z CRH.

Szybkie pojawienie się objawów, ciężka hipokaliemia (<3,0 mmol/l) oraz bardzo wysokie dobowo wydalanie wolnego kortyzolu wskazują raczej na źródło ektopowe. Natomiast przysadkowe pochodzenie zwykle przebiega wolniej i bez ciężkiej hipokaliemii. Małe gruczolaki przysadki często nie wychwytuje obrazowanie, dlatego przy rozbieżnościach między wynikami biochemicznymi a obrazowymi zalecane jest cewnikowanie zatok skalistych przysadki (IPSS) — badanie potwierdza przysadkowe źródło ACTH i może pomóc w jego lokalizacji po stronie przysadki.

W przypadku podejrzenia ektopowego wydzielania ACTH pierwszym krokiem jest TK klatki piersiowej i jamy brzusznej. Jeśli nie uda się znaleźć ogniska, warto sięgnąć po obrazowanie funkcjonalne, np. 68Ga-DOTATATE PET/CT. Najczęstszymi przyczynami ektopowego wydzielania są:

• rak drobnokomórkowy płuca,
• guzy neuroendokrynne — oskrzelowe, grasnicze i trzustkowe.

Należy też wykluczyć zespół pseudo‑Cushinga, który może wynikać z depresji, nadużywania alkoholu czy ciężkiej otyłości, oraz uwzględnić wpływ leków zaburzających wyniki testów. Rozpoznanie ma bezpośrednie konsekwencje terapeutyczne:

• usunięcie gruczolaka przysadki przy chorobie Cushinga,
• resekcja guza nadnercza przy zmianach nadnerczowych,
• leczenie chirurgiczne lub onkologiczne źródła ektopowego.

Kontrolę hiperkortyzolemii przed i po zabiegu można osiągnąć farmakologicznie — stosuje się metyrapon, ketokonazol lub osilodrostat. Wszystkie decyzje diagnostyczne i terapeutyczne podejmuje endokrynolog w zespole wielospecjalistycznym, biorąc pod uwagę ryzyko operacyjne oraz potrzebę pilnej stabilizacji metabolicznej.